امید زیادی به نسلهای جدید داروهای آلزایمر داشتیم، اما متأسفانه بسیاری از آنها به خوبی عملکردی که انتظار میرفت را ندارند.
یک کالبدشکافی نادر از مغز اکنون به ما میگوید چرا.
مطالعهای جدید که در JAMA منتشر شده است، نشان میدهد که داروی متوقف شده آلزایمر به نام ادوکوناماب ممکن است به دلیل عدم نفوذ به تمام نواحی مغز به طور جزئی شکست خورده باشد.
تحلیل پس از مرگ یک بیمار مرد که در طول ۴.۵ سال، ۳۰ دوز ادوکوناماب دریافت کرده بود، نشان میدهد که تنها برخی از نواحی مغز از پلاکهای آمیلوئید-بتا و درهمتنیدگیهای تاو پاک شده بودند.
بقیه نواحی هنوز پر از این نشانههای زوال شناختی بودند.
ادوارد لی، پاتولوژیست عصبی از دانشگاه پنسیلوانیا، میگوید: “گزارشهای قبلی نشان دادهاند که یا پاکسازی گستردهای از آمیلوئید وجود دارد یا پاکسازی محدودی.”
او ادامه میدهد: “این مورد نمایانگر یک سناریوی منحصر به فرد ‘گلدیلاکس’ بود که در آن برخی نواحی آمیلوئید را پاک کردند و برخی دیگر نکردند. این به ما اجازه داد تا مستقیماً مقایسه کنیم که چه اتفاقی در نواحی مجاور مغز افتاده و رابطه بین آمیلوئید، تاو و زوال عصبی را بهتر درک کنیم.”
امروزه، بسیاری از داروهای آلزایمر عمدتاً بر حذف پلاکهای آمیلوئید-بتا و درهمتنیدگیهای تاو متمرکز هستند که میتوانند در مغز انباشته شوند و به زوال شناختی در برخی (اما نه همه) موارد مرتبط هستند.
تحقیقات متعدد با استفاده از این داروهای ضد آمیلوئید در موشها نتایج امیدوارکنندهای برای شناخت نشان دادهاند، اما اغلب این نتایج به انسانها منتقل نمیشوند.
به عنوان مثال، داروی ادوکوناماب در سال ۲۰۲۱، با تأیید جنجالی سازمان غذا و داروی ایالات متحده برای درمان بیماری آلزایمر، بر اساس نتایج بسیار اولیه، تأیید شد.
ادوکوناماب یک آنتیبادی است که به هدف قرار دادن آمیلوئید-بتا طراحی شده است تا این پلاکها را از مغز پاک کند، اما نتایج آن در میان بیماران انسانی مختلط و نامشخص بوده است.
در سال ۲۰۲۴، تولیدکننده دارو، بیوژن، تولید ادوکوناماب را “برای اولویتبندی مجدد منابع خود در بیماری آلزایمر” متوقف کرد.
اکنون، مغز یک بیمار که در یک آزمایش بالینی تحت درمان با این دارو قرار گرفته بود، برخی از محدودیتهای آن را نشان داده است.
چهار سال پس از دریافت آخرین دوز ادوکوناماب، بیمار میانسالی که دچار اختلال شناختی خفیف بود، درگذشت.
خویشاوندان او اجازه قانونی برای اهدا مغز او به علم را فراهم کردند، که به دانشمندان اجازه داد تا تغییرات مغز او را با اسکنهای قبل از آزمایش بالینی مقایسه کنند.
کالبدشکافی پس از مرگ نشان داد که این دارو چگونه ممکن است به طور متفاوت عمل کرده باشد.
در مقایسه با نواحی مغز بیماران دمانسایی که بدون درمان با ادوکوناماب درگذشتهاند، بیمار در این مورد برخی نتایج امیدوارکنندهای نشان داد.
لایههای سطحیتر مغز او معمولاً آمیلوئید کمتری داشتند، اما هنوز هم سطوح بالایی از پلاکها در لایههای عمیق قشر مغز او وجود داشت.
این نشان میدهد که دارو ممکن است به اندازه کافی به عمق مغز نفوذ نکرده باشد.
جالب است که نواحی مغزی که سطوح پایینی از آمیلوئید داشتند، همچنین در کالبدشکافی تعداد کمتری از درهمتنیدگیهای تاو را نشان دادند و اینها با آتروفی کندتر بافت مغز مرتبط بودند.
این یافتهها نشان میدهد که با پاکسازی آمیلوئید، ممکن است از انباشت تاو جلوگیری شده و به آسیب به نورونها آسیب برساند.
دیوید وولک، نویسنده همکار و عصبشناس، میگوید: “دیدن الگوهای بیماری در کنار هم در یک مغز، فرصتی نادر را برای درک چگونگی تأثیر حذف آمیلوئید بر سایر پروتئینهایی که به بیماری آلزایمر کمک میکنند، به ما داد.”
او ادامه میدهد: “این یافتهها برخی از واضحترین شواهد انسانی تا به امروز را فراهم میکند که درمانهای ضد آمیلوئید ممکن است از انباشت تاو جلوگیری کرده و تغییرات مغزی را که منجر به از دست دادن حافظه و زوال شناختی میشود، کند کند.”
این تنها یک مطالعه موردی است و دمانس یک بیماری بسیار متنوع است، اما یافتهها حداقل برای برخی موارد سرنخی مهم ارائه میدهند.
با وجود اینکه ادوکوناماب شکست خورد، نویسنده اصلی و عصبشناس کریستوفر براون معتقد است که آمیلوئید هنوز هدف مفیدی برای دارو است. این ماده میتواند سالها یا حتی دههها قبل از ظهور اولین علائم زوال شناختی در مغز ظاهر شود.
او میگوید: “این مورد نشان میدهد که حذف آمیلوئید در مراحل اولیه ممکن است به محدود کردن تغییراتی که در نهایت به سلولهای مغزی آسیب میزند، کمک کند.”
او همچنین میافزاید: “آزمایشهای جاری به ما کمک خواهد کرد تا تعیین کنیم آیا شروع درمان قبل از بروز علائم میتواند مزایای بیشتری را فراهم کند یا خیر.”
اما همه دانشمندان متقاعد نیستند که بین پاکسازی آمیلوئید-بتا و بهبود شناخت ارتباط قوی وجود دارد.
به طور فزایندهای، شواهد نشان میدهد که پلاکهای آمیلوئید و درهمتنیدگیهای تاو ممکن است نشانههای دمانس باشند، نه لزوماً محرکهای اولیه آن.
به عنوان مثال، پروتئینهای تاو درهمتنیدگیهایی از ماده هستند که به نظر میرسد نورونها را از درون خفه میکنند. اما در حالی که آنها به اثرات سمی مرتبط هستند، برخی دانشمندان معتقدند که آنها در واقع برای محافظت از مغز وجود دارند.
اگر این درست باشد، پاکسازی این موجودات ممکن است مشکل اساسی را حل نکند و حتی ممکن است نتایج را آسیب بزند.
برخی دانشمندان هشدار دادهاند که ما در یک ‘رکود’ آمیلوئید-بتا/درهمتنیدگیهای تاو هستیم و باید شروع به فکر کردن خارج از چارچوب کنیم تا درمانهای بهتری برای آلزایمر پیدا کنیم.
کریستوفر براون میگوید: “فقط به این دلیل که [آمیلوئید-بتا] در مراحل اولیه نقشی ایفا میکند – و این واضح است – به این معنا نیست که حذف پلاک مفید خواهد بود.”
او ادامه میدهد: “ما شاهد هستیم که بیماران در آزمایشها پلاک را حذف میکنند اما بدون هیچ تأثیر واقعی بر حافظه، خلق و خوی یا شناختشان.”
در آوریل امسال، یک بررسی از ۱۷ آزمایش بالینی، شامل بیش از ۲۰,۰۰۰ شرکتکننده، نشان داد که داروهای ضد آمیلوئید هیچ اثر مثبت بالینی معناداری در افراد با اختلال شناختی خفیف یا دمانس خفیف ناشی از بیماری آلزایمر نشان ندادند.
آیا ما در حال دنبال کردن درخت اشتباهی هستیم؟
با تشکر از بیمارانی که پس از مرگ مغز و بدن خود را به علم اهدا کردهاند، ما به پاسخ نزدیکتر میشویم.
این مطالعه موردی در JAMA منتشر شده است.
